Sobrenome ibérico de procedência religiosa, derivado de são João Nepomuceno (1345-93), mártir cristão morto em Praga, República Tcheca, no século 14. Jan Nepomucký – nome original do santo em tcheco – nasceu em Nepomuk, cidade do século 12, de onde tirou o sobrenome, mais tarde aportuguesado e geralmente usado como segundo nome próprio antes de ser adotado como nome de família.
Existem referências ao sobrenome no Brasil desde o século 18, principalmente no Nordeste (Ceará e Piauí). O santo também empresta o nome a uma cidade mineira, São Joao Nepomuceno, fundada em 1815.
Entre algumas personalidades com este sobrenome destacamos o compositor Alberto Nepomuceno (1864-1920) e tradutor e escritor Eric Nepomuceno.